Fatih Sultan Mehmed padişah, olduktan sonra ilk iş olarak, devamlı ayaklanma çıkaran Karamanoğlu Beyliğine karşı sefere çıktı. Karamanoğlu İbrahim Bey af diledi. Fatih İstanbul'un fethini düşündüğü için onu bağışladı. Fatih Sultan Mehmed, büyük gayesini gerçekleştirmek için, Macarlara, Sırplara ve Bizanslılara karşı yumuşak davranıyordu. Amacı Haçlıların birleşmesini önlemek, onları tahrik etmemek ve zaman kazanmaktı. Bin yıllık tarihinin sonuna gelmiş olan Bizans küçüle küçüle sadece İstanbul şehrinin sınırları içinde hüküm süren bir devlet durumuna düşmüştü. Ancak buna rağmen Bizans'ın varlığı, Balkanlardaki Türk hakimiyeti açısından tehlikeli oluyordu. Bizans İmparatorları, Anadolu'daki çeşitli siyasi güçleri de Osmanlı aleyhine kışkırtmaktan geri kalmıyorlardı. Hatta zaman zaman Osmanlı şehzadeleri arasındaki taht kavgalarına karışıp devletin iç düzenini bozuyorlardı.
İstanbul'un Osmanlı Devleti'nin hakimiyeti altında girmesi, ticari ve kültürel yönden önemli bir avantajın daha ele geçirilmesi demekti. Boğazlar tam anlamıyla kontrol altına alınacak ve bu sayede, Karadeniz ticaret yolları ele geçirilmiş olacaktı. Karamanoğulları meselesini çözen Fatih Sultan Mehmed, İstanbul'un fethi için gerekli hazırlıklara başladı. Devrin mühendislerinden Musluhiddin, Saruca Sekban ile Osmanlılara sığınan Macar Urban Edirne'de top dökümü işiyle görevlendirildi. "Şahi" adı verilen bu topların yanında, tekerlekli kuleler ve aşırtma güllelerin üretilmesi (havan topu) yapılan hazırlıklar arasındaydı. Yaptırılan bu büyük toplar İstanbul'un fethedilmesinde önemli rol oynadı. Yıldırım Bayezid'in İstanbul kuşatması sırasında yaptırdığı Anadolu Hisarının karşısına, Rumeli Hisarı (Boğazkesen) inşa edildi. Bu sayede Boğazlar'ın kontrolü sağlanacak, deniz yoluyla gelebilecek yardımlara karşı tedbir alınmış olacaktı. 400 parçadan oluşan bir donanma inşa edildi. Turhan Bey komutasındaki bir Osmanlı donanması Mora'ya gönderildi ve İstanbul'a yardım gelmesi engellendi. Eflak ve Sırbistan ile var olan barış antlaşmaları yenilendi. Macarlarla da üç yıllık bir antlaşma yapıldı.
Osmanlıların bu hazırlıkları karşısında, Bizanslılar da boş durmuyordu. Surlar sağlamlaştırılıyor ve şehre yiyecek depolanıyordu. Ayrıca Bizans İmparatoru Konstantin, Haliç'e bir zincir gerdirerek, buradan gelecek tehlikeyi önlemeye çalıştı. Aynı zamanda Haçlı dünyasından yardım isteniyor, Papa ise yapacağı yardım karşısında Katolik ve Ortodoks kiliselerinin birleştirilmesini istiyordu. Ancak Katoliklerden nefret eden Ortodoks Rumlar, Roma kilisesine bağlanmak istemiyor, "İstanbul'da Kardinal Külahı görmektense, Türk sarığı görmeye razıyız" diyorlardı. Fatih Sultan Mehmed, hazırlıklar tamamlandıktan sonra, Bizans İmparatoru Konstantin'e bir elçi göndererek, kan dökülmeden şehrin teslim edilmesini istedi. Fakat İmparatordan gelen savaşa hazırız mesajı üzerine, İstanbul'un kara surları önüne gelen Osmanlı ordusu, 6 Nisan 1453'de kuşatmayı başlattı. Osmanlı donanması ise Haliç'in girişinde ve Sarayburnu önünde demirlemişti. Ordu; merkez, sağ ve sol olarak üç kısma ayrıldı. 19 Nisan'da yapılan ilk saldırıda, tekerlekli kuleler kullanıldı ve bu saldırı ile Topkapı surlarından burçlara kadar yanaşıldı. Osmanlı Ordusundaki er sayısı 150.000 ile 200.000 arasındaydı. Bu kuvvetlere Rumeli ve Anadolu beylerine bağlı çeşitli kuvvetler de katılmıştı. Çok şiddetli çarpışmalar oluyor, Bizanslılar şehri koruyan surların zarar gören bölümlerini hemen tamir ediyorlardı. Venedik ve Cenevizliler de donanmalarıyla Bizans'a yardım ediyorlardı. Fatih Sultan Mehmed Osmanlı donanmasının kuşatma sırasında yeterince kullanılamadığını ve bu yüzden kuşatmanın uzadığını düşünüyordu. İstanbul'un Haliç tarafındaki surlarının zayıf olduğu biliniyordu. Bizans bu bölgeye zinciri bu nedenle germişti. Yüksekten atılan taş gülleler Bizans donanmasından bazı gemileri batırmıştı fakat bir kısım donanmanın Haliç'e indirilmesi kesin olarak gerekliydi. Fatih Sultan Mehmed, İstanbul'un fethedilmesini kolaylaştıracak önemli kararını verdi.
Osmanlı donanmasına ait bazı gemiler karadan çekilerek Haliç'e indirilecekti. Tophane önündeki kıyıdan başlayıp Kasımpaşa'ya kadar ulaşan bir güzergah üzerine kızaklar yerleştirildi. Gemilerin, kızakların üzerinden kaydırılabilmesi için, Galata Cenevizlilerinden zeytinyağı, sade yağ ve domuz yağı alınarak kızaklar yağlandı. 21-22 Nisan gecesi 67(yada 72) parça gemi düzeltilmiş yoldan Haliç'e indirildi. Haliç'teki Türk donanmasına ait toplar, surları dövmeye başladı. Ciddi çarpışmalar cereyan etti. Bundan sonraki günlerde top savaşı, ok, tüfek atışları, lağım kazmalar, büyük ve hareketli savaş kulelerinin surlara saldırıları devam etti. Kuşatmanın uzun sürmesi ve kesin başarıya ulaşılamaması askerler arasında endişe yarattı. Ancak, İstanbul'u her ne şartta olursa olsun almaya kararlı olan Fatih Sultan Mehmed kumandanların ve alimlerin de bulunduğu bir toplantı düzenledi. Cesaretlendirici bir konuşma yaptıktan sonra, 29 Mayıs'ta genel saldırının yapılacağına dair kararını açıkladı. Çarpışmalar sırasında Bizans'ı koruyan surlar üzerinde kapatılması mümkün olmayan gedikler açılmaya başlamıştı. Surlar içerisine küçük sızmalar oluyor, ancak geri püskürtülüyordu. İlk defa Ulubatlı Hasan ve arkadaşlarının şehit olmak pahasına tutunmayı başardıkları İstanbul surları, artık direnemiyordu. 53 gün süren ve 19 Nisan, 6 Mayıs, 12 Mayıs ve 29 Mayıs'ta yapılan dört büyük saldırıdan sonra Doğu Roma İmparatorluğu'nun 1125 yıllık başkenti olan İstanbul, 29 Mayıs 1453 salı günü fethedildi. İstanbul'un fethi, çok önemli sonuçları da beraberinde getirdi. Fatih Sultan Mehmed, İstanbul'un fethinden sonra batıdaki hakimiyeti pekiştirmek, sınırları genişletmek, İslam'ı en uzak yerlere kadar yaymak ve Hıristiyan birliğini bozmak amacıyla Avrupa üzerine bir çok seferler düzenledi.
Sırbistan (1454,1459), Mora (1460), Eflak (1462), Boğdan (1476), Bosna-Hersek, Arnavutluk, Venedik (1463-1479), İtalya (1480) ve Macaristan seferleriyle Osmanlı İmparatorluğu Avrupa'daki hakimiyetini pekiştirdi. Sırbistan Krallığı tamamen ortadan kaldırılıp Osmanlı sancağı haline getirildi, Mora tamamen fethedildi, Eflak Osmanlı eyaleti yapıldı, Bosna tekrar Osmanlı hakimiyetine alındı, Arnavutluk ele geçirildi. 16 yıl süren Osmanlı-Venedik Deniz Savaşları sonunda Venedik barış imzalamayı kabul etti. İtalya'ya yapılan sefer sırasında Roma'nın fethi açısından çok önemli bir merkez olan Otranto, fethedildi ancak Fatih Sultan Mehmed'in ölümü üzerine geri kaybedildi.
İstanbul'un Osmanlı Devleti'nin hakimiyeti altında girmesi, ticari ve kültürel yönden önemli bir avantajın daha ele geçirilmesi demekti. Boğazlar tam anlamıyla kontrol altına alınacak ve bu sayede, Karadeniz ticaret yolları ele geçirilmiş olacaktı. Karamanoğulları meselesini çözen Fatih Sultan Mehmed, İstanbul'un fethi için gerekli hazırlıklara başladı. Devrin mühendislerinden Musluhiddin, Saruca Sekban ile Osmanlılara sığınan Macar Urban Edirne'de top dökümü işiyle görevlendirildi. "Şahi" adı verilen bu topların yanında, tekerlekli kuleler ve aşırtma güllelerin üretilmesi (havan topu) yapılan hazırlıklar arasındaydı. Yaptırılan bu büyük toplar İstanbul'un fethedilmesinde önemli rol oynadı. Yıldırım Bayezid'in İstanbul kuşatması sırasında yaptırdığı Anadolu Hisarının karşısına, Rumeli Hisarı (Boğazkesen) inşa edildi. Bu sayede Boğazlar'ın kontrolü sağlanacak, deniz yoluyla gelebilecek yardımlara karşı tedbir alınmış olacaktı. 400 parçadan oluşan bir donanma inşa edildi. Turhan Bey komutasındaki bir Osmanlı donanması Mora'ya gönderildi ve İstanbul'a yardım gelmesi engellendi. Eflak ve Sırbistan ile var olan barış antlaşmaları yenilendi. Macarlarla da üç yıllık bir antlaşma yapıldı.
Osmanlıların bu hazırlıkları karşısında, Bizanslılar da boş durmuyordu. Surlar sağlamlaştırılıyor ve şehre yiyecek depolanıyordu. Ayrıca Bizans İmparatoru Konstantin, Haliç'e bir zincir gerdirerek, buradan gelecek tehlikeyi önlemeye çalıştı. Aynı zamanda Haçlı dünyasından yardım isteniyor, Papa ise yapacağı yardım karşısında Katolik ve Ortodoks kiliselerinin birleştirilmesini istiyordu. Ancak Katoliklerden nefret eden Ortodoks Rumlar, Roma kilisesine bağlanmak istemiyor, "İstanbul'da Kardinal Külahı görmektense, Türk sarığı görmeye razıyız" diyorlardı. Fatih Sultan Mehmed, hazırlıklar tamamlandıktan sonra, Bizans İmparatoru Konstantin'e bir elçi göndererek, kan dökülmeden şehrin teslim edilmesini istedi. Fakat İmparatordan gelen savaşa hazırız mesajı üzerine, İstanbul'un kara surları önüne gelen Osmanlı ordusu, 6 Nisan 1453'de kuşatmayı başlattı. Osmanlı donanması ise Haliç'in girişinde ve Sarayburnu önünde demirlemişti. Ordu; merkez, sağ ve sol olarak üç kısma ayrıldı. 19 Nisan'da yapılan ilk saldırıda, tekerlekli kuleler kullanıldı ve bu saldırı ile Topkapı surlarından burçlara kadar yanaşıldı. Osmanlı Ordusundaki er sayısı 150.000 ile 200.000 arasındaydı. Bu kuvvetlere Rumeli ve Anadolu beylerine bağlı çeşitli kuvvetler de katılmıştı. Çok şiddetli çarpışmalar oluyor, Bizanslılar şehri koruyan surların zarar gören bölümlerini hemen tamir ediyorlardı. Venedik ve Cenevizliler de donanmalarıyla Bizans'a yardım ediyorlardı. Fatih Sultan Mehmed Osmanlı donanmasının kuşatma sırasında yeterince kullanılamadığını ve bu yüzden kuşatmanın uzadığını düşünüyordu. İstanbul'un Haliç tarafındaki surlarının zayıf olduğu biliniyordu. Bizans bu bölgeye zinciri bu nedenle germişti. Yüksekten atılan taş gülleler Bizans donanmasından bazı gemileri batırmıştı fakat bir kısım donanmanın Haliç'e indirilmesi kesin olarak gerekliydi. Fatih Sultan Mehmed, İstanbul'un fethedilmesini kolaylaştıracak önemli kararını verdi.
Osmanlı donanmasına ait bazı gemiler karadan çekilerek Haliç'e indirilecekti. Tophane önündeki kıyıdan başlayıp Kasımpaşa'ya kadar ulaşan bir güzergah üzerine kızaklar yerleştirildi. Gemilerin, kızakların üzerinden kaydırılabilmesi için, Galata Cenevizlilerinden zeytinyağı, sade yağ ve domuz yağı alınarak kızaklar yağlandı. 21-22 Nisan gecesi 67(yada 72) parça gemi düzeltilmiş yoldan Haliç'e indirildi. Haliç'teki Türk donanmasına ait toplar, surları dövmeye başladı. Ciddi çarpışmalar cereyan etti. Bundan sonraki günlerde top savaşı, ok, tüfek atışları, lağım kazmalar, büyük ve hareketli savaş kulelerinin surlara saldırıları devam etti. Kuşatmanın uzun sürmesi ve kesin başarıya ulaşılamaması askerler arasında endişe yarattı. Ancak, İstanbul'u her ne şartta olursa olsun almaya kararlı olan Fatih Sultan Mehmed kumandanların ve alimlerin de bulunduğu bir toplantı düzenledi. Cesaretlendirici bir konuşma yaptıktan sonra, 29 Mayıs'ta genel saldırının yapılacağına dair kararını açıkladı. Çarpışmalar sırasında Bizans'ı koruyan surlar üzerinde kapatılması mümkün olmayan gedikler açılmaya başlamıştı. Surlar içerisine küçük sızmalar oluyor, ancak geri püskürtülüyordu. İlk defa Ulubatlı Hasan ve arkadaşlarının şehit olmak pahasına tutunmayı başardıkları İstanbul surları, artık direnemiyordu. 53 gün süren ve 19 Nisan, 6 Mayıs, 12 Mayıs ve 29 Mayıs'ta yapılan dört büyük saldırıdan sonra Doğu Roma İmparatorluğu'nun 1125 yıllık başkenti olan İstanbul, 29 Mayıs 1453 salı günü fethedildi. İstanbul'un fethi, çok önemli sonuçları da beraberinde getirdi. Fatih Sultan Mehmed, İstanbul'un fethinden sonra batıdaki hakimiyeti pekiştirmek, sınırları genişletmek, İslam'ı en uzak yerlere kadar yaymak ve Hıristiyan birliğini bozmak amacıyla Avrupa üzerine bir çok seferler düzenledi.
Sırbistan (1454,1459), Mora (1460), Eflak (1462), Boğdan (1476), Bosna-Hersek, Arnavutluk, Venedik (1463-1479), İtalya (1480) ve Macaristan seferleriyle Osmanlı İmparatorluğu Avrupa'daki hakimiyetini pekiştirdi. Sırbistan Krallığı tamamen ortadan kaldırılıp Osmanlı sancağı haline getirildi, Mora tamamen fethedildi, Eflak Osmanlı eyaleti yapıldı, Bosna tekrar Osmanlı hakimiyetine alındı, Arnavutluk ele geçirildi. 16 yıl süren Osmanlı-Venedik Deniz Savaşları sonunda Venedik barış imzalamayı kabul etti. İtalya'ya yapılan sefer sırasında Roma'nın fethi açısından çok önemli bir merkez olan Otranto, fethedildi ancak Fatih Sultan Mehmed'in ölümü üzerine geri kaybedildi.